L’Obiettivo 6 si concentra sullo sviluppo di approcci immunoterapici innovativi per il carcinoma renale metastatico (mRCC), la forma più comune e aggressiva di tumore maligno del rene.
Negli ultimi anni, la gestione di questa patologia ha subito una profonda trasformazione, grazie all’introduzione di farmaci che agiscono su due meccanismi fondamentali:

• l’angiogenesi tumorale, bersaglio degli inibitori della tirosin-chinasi (TKI),word
• e l’evasione della sorveglianza immunitaria, contrastata dagli immune checkpoint inhibitors (ICI)

Nonostante i successi ottenuti, la resistenza all’immunoterapia rappresenta ancora un ostacolo rilevante. I meccanismi alla base di questa resistenza sono molteplici: possono dipendere dal tumore stesso (come la scarsa espressione di antigeni o l’attivazione di vie oncogeniche specifiche), dal paziente (ad esempio il microbiota, fattori genetici o trattamenti concomitanti), oppure dal microambiente tumorale, spesso popolato da cellule immunosoppressive e mediatori infiammatori.
Alla luce di queste complessità, l’Obiettivo 6 si propone di affrontare in modo integrato questa sfida, attraverso una filiera di ricerca traslazionale che parte dalla raccolta e analisi di dati clinici e biologici, per arrivare alla sperimentazione di nuovi target terapeutici.
Il lavoro si articola in diverse linee progettuali coordinate e sinergiche:

• Analisi molecolare, immunologica e metabolica di campioni biologici da pazienti con mRCC trattati con immunoterapia, per identificare biomarcatori di risposta e resistenza;
• Studio delle basi molecolari e trascrizionali della malattia attraverso RNA-seq, DNA-seq, citofluorimetria e profilazione di miRNA circolanti;
• Sviluppo e validazione preclinica di nuovi target terapeutici promettenti, coinvolti nella progressione tumorale e nella resistenza ai trattamenti;
• Utilizzo di modelli murini, colture cellulari e organoidi 3D, per testare in laboratorio l’efficacia di nuove combinazioni terapeutiche;
• Approfondimenti sull’eterogeneità cellulare del tumore attraverso tecnologie di single-cell RNA sequencing, per identificare sottopopolazioni cellulari resistenti o targettabili.

Completano il quadro le attività di integrazione multiomica e radiomica, che permettono di collegare le caratteristiche molecolari, cliniche e radiologiche del tumore per costruire modelli predittivi dell’outcome terapeutico.
L’ambizione dell’Obiettivo 6 è quindi duplice: comprendere a fondo i meccanismi che limitano l’efficacia dell’immunoterapia nel tumore del rene e, al contempo, generare nuove opportunità terapeutiche, più precise, più efficaci e sempre più personalizzate.
Un impegno che guarda alla pratica clinica, ma che nasce da un solido lavoro di squadra tra centri di ricerca, università e ospedali distribuiti sul territorio nazionale.