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Carcinoma a cellule renali

Immunoterapie Innovative

Coordinatore: Giuseppe Procopio
giuseppe.procopio@istitutotumori.mi.it
Partners
  • Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori di Milano
  • Università degli studi di Pavia
  • Università di Roma Tor Vergata

L’Obiettivo 6 si concentra sullo sviluppo di approcci immunoterapici innovativi per il carcinoma renale metastatico (mRCC), la forma più comune e aggressiva di tumore maligno del rene.
Negli ultimi anni, la gestione di questa patologia ha subito una profonda trasformazione, grazie all’introduzione di farmaci che agiscono su due meccanismi fondamentali:

  • l’angiogenesi tumorale, bersaglio degli inibitori della tirosin-chinasi (TKI),word
  • e l’evasione della sorveglianza immunitaria, contrastata dagli immune checkpoint inhibitors (ICI)

Nonostante i successi ottenuti, la resistenza all’immunoterapia rappresenta ancora un ostacolo rilevante. I meccanismi alla base di questa resistenza sono molteplici: possono dipendere dal tumore stesso (come la scarsa espressione di antigeni o l’attivazione di vie oncogeniche specifiche), dal paziente (ad esempio il microbiota, fattori genetici o trattamenti concomitanti), oppure dal microambiente tumorale, spesso popolato da cellule immunosoppressive e mediatori infiammatori.
Alla luce di queste complessità, l’Obiettivo 6 si propone di affrontare in modo integrato questa sfida, attraverso una filiera di ricerca traslazionale che parte dalla raccolta e analisi di dati clinici e biologici, per arrivare alla sperimentazione di nuovi target terapeutici.
Il lavoro si articola in diverse linee progettuali coordinate e sinergiche:

  • Analisi molecolare, immunologica e metabolica di campioni biologici da pazienti con mRCC trattati con immunoterapia, per identificare biomarcatori di risposta e resistenza;
  • Studio delle basi molecolari e trascrizionali della malattia attraverso RNA-seq, DNA-seq, citofluorimetria e profilazione di miRNA circolanti;
  • Sviluppo e validazione preclinica di nuovi target terapeutici promettenti, coinvolti nella progressione tumorale e nella resistenza ai trattamenti;
  • Utilizzo di modelli murini, colture cellulari e organoidi 3D, per testare in laboratorio l’efficacia di nuove combinazioni terapeutiche;
  • Approfondimenti sull’eterogeneità cellulare del tumore attraverso tecnologie di single-cell RNA sequencing, per identificare sottopopolazioni cellulari resistenti o targettabili.

Completano il quadro le attività di integrazione multiomica e radiomica, che permettono di collegare le caratteristiche molecolari, cliniche e radiologiche del tumore per costruire modelli predittivi dell’outcome terapeutico.
L’ambizione dell’Obiettivo 6 è quindi duplice: comprendere a fondo i meccanismi che limitano l’efficacia dell’immunoterapia nel tumore del rene e, al contempo, generare nuove opportunità terapeutiche, più precise, più efficaci e sempre più personalizzate.
Un impegno che guarda alla pratica clinica, ma che nasce da un solido lavoro di squadra tra centri di ricerca, università e ospedali distribuiti sul territorio nazionale.

Identificazione e caratterizzazione di targets antitumorali del carcinoma a cellule renali (RCC)

Responsabile: Università di Roma Tor Vergata

Obiettivo:
L’obiettivo principale dell’unità è quello di identificare nuovi possibili bersagli farmacologici ed eventuali biomarcatori prognostici del RCC. A tale fine, l’unità di ricerca ha eseguito un’analisi mirata del trascrittoma utilizzando la piattaforma NanoString su tessuti tumorali e tessuti normali adiacenti di pazienti della coorte dell’Ospedale Universitario di Tor Vergata affetti da clear cell RCC. Tale approccio sperimentale ha portato alla identificazione degli enzimi Serina Idrossimetiltransferasi (SHMT1 e SHMT2) e Endoplasmic Reticulum Oxidoreductase 1 Alpha (ERO1A) nel carcinoma a cellule chiare (ccRCC). Questi enzimi sono stati inizialmente identificati in una coorte di circa 60 pazienti, con successiva validazione su un dataset più ampio del TCGA (537 casi). Attualmente, l’unità attraverso l’utilizzo di inibitori specifici sta valutando se i due enzimi potrebbero essere dei potenziali bersagli farmacologici.

Identificazione e caratterizzazione di targets antitumorali: ricerca di biomarcatori di risposta e resistenza all’immunoterapia nel carcinoma renale metastatico

Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori di Milano

Obiettivo:
L’attività di ricerca prevede l’analisi integrata dei dati di pazienti con carcinoma renale in trattamento con Nivolumab in seconda linea o con combinazioni di immunoterapici o immunoterapici + VEGFR-TKI, con l’obiettivo di individuare marcatori predittivi della risposta terapeutica. Per i pazienti in trattamento con Nivolumab verranno analizzati microRNA circolanti, fattori plasmatici, profilo immunologico del sangue periferico e caratteristiche molecolari del tessuto tumorale tramite DNA e RNA Seq; per i pazienti in trattamento di I linea sarà sviluppato un modello predittivo basato sull’integrazione di dati radiologici, istologici e omici, volto a definire sottotipi molecolari e signature correlati all’outcome. L’approccio combinato di bioinformatica e radiomica consentirà di delineare profili biologici utili alla personalizzazione delle strategie terapeutiche.

Predizione, Design e Selezione di Epitopi, Anticorpi e Vaccini

Responsabile: Università degli studi di Pavia

Obiettivo:
Questa attività è finalizzata all’identificazione e alla caratterizzazione di epitopi immunogenici derivati da nuovi target molecolari del carcinoma renale, identificati nell’ambito delle attività progettuali. Attraverso l’integrazione di dati provenienti sia dalle analisi di identificazione dei target sia da approcci avanzati, tra cui la single-cell analysis, saranno individuate le regioni antigeniche più rilevanti e supportato il design razionale di anticorpi e potenziali strategie vaccinali. L’obiettivo è sviluppare approcci immunoterapici mirati, in grado di modulare efficacemente la risposta immunitaria anti-tumorale.

Produzione di proteine e glicoproteine

Responsabile: Università degli studi di Pavia

Obiettivo:
Questa attività ha lo scopo di isolare anticorpi monoclonali, in particolare nanobody, contro nuovi target terapeutici. L’unità ha sviluppato un sistema di selezione di anticorpi basato su una libreria di phage display e si occupa di produrre gli antigeni target in forma ricombinante che emergeranno dall’Attività 1. Nel frattempo, ha anche effettuato un’analisi di trascrittomica a singola cellula (scRNA-seq) delle cellule di carcinoma renale 786-O, con l’obiettivo di caratterizzare l’eterogeneità trascrizionale di base e identificare nuovi target per il carcinoma renale.

Valutazione farmacologica e immunologica mediante test in vitro ed ex vivo: il ruolo di NAMPT nel carcinoma renale

Responsabile: Università degli studi di Pavia

Obiettivo:
L’attività è focalizzata sullo studio del ruolo di NAMPT nel carcinoma renale, una proteina coinvolta in processi cellulari fondamentali e associata alla crescita tumorale. Verranno analizzati campioni biologici per valutarne i livelli nei pazienti e la loro relazione con la risposta ai trattamenti. Parallelamente, saranno testate strategie mirate alla neutralizzazione della forma extracellulare (eNAMPT), con l’obiettivo di identificare nuovi approcci terapeutici.

Valutazione farmacologica e immunologica mediante test in vitro ed ex vivo

Responsabile: Università di Roma Tor Vergata

Obiettivo:
Questa attività è dedicata allo studio dei possibili nuovi bersagli terapeutici coinvolti nella progressione del carcinoma renale e nella resistenza ai trattamenti, in particolare gli enzimi individuati SHMT1/2 ed ERO1A. Attraverso modelli cellulari, vengono valutati gli effetti della loro inibizione farmacologica, al fine di comprendere il loro ruolo nei meccanismi tumorali e identificare nuove strategie per migliorare l’efficacia delle terapie esistenti.

Sviluppo formulativo e di nanosistemi, ottimizzazione del loro processo produttivo

Responsabili: Università Degli Studi di Pavia (UniPV)

Obiettivo:
L’attività è dedicata allo sviluppo di sistemi innovativi per la somministrazione dei trattamenti nel carcinoma renale. In particolare, saranno progettate formulazioni di composti anti-NAMPT, utilizzando liposomi e vescicole extracellulari per somministrazione iniettabile. Questi sistemi saranno integrati negli studi sperimentali dell’obiettivo per valutarne l’efficacia, anche in combinazione con anticorpi monoclonali, con l’obiettivo di potenziare l’azione terapeutica.

Valutazione biologica mediante modelli in vivo

Responsabili: Università degli studi di Pavia

Obiettivi:
Questa attività prevede la validazione delle strategie terapeutiche in modelli animali di carcinoma renale. In particolare, verrà studiata l’efficacia della neutralizzazione di eNAMPT nel modello murino RENCA, valutandone l’impatto sulla crescita tumorale e sulla risposta immunitaria, con l’obiettivo di confermare il potenziale di nuovi approcci terapeutici.

Sperimentazione clinica

Responsabili: Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori di Milano

Obiettivo:
L’attività ha l’obiettivo di trasferire i risultati della ricerca preclinica nella pratica clinica attraverso studi su pazienti con carcinoma renale metastatico. In particolare, è previsto lo sviluppo di uno studio osservazionale prospettico in cui i principali target identificati, in particolare eNAMPT, saranno analizzati in una popolazione di pazienti per valutarne il ruolo come biomarcatori di risposta e possibili bersagli terapeutici.